Jeho experimentální román o životě v New Yorku, nazvaný Manhattanské križovatky (1925), byl komerčně velmi úspěšný a vnesl do Dos Passosových metod experimentální techniky proudu vědomí. V knize se pohled spisovatele neustále jakoby přesouvá od jedné postavy ke druhé. Román je tak jakousi mozaikou více než sta fragmentů ze života dvanácti postav v New Yorku, přičemž žádná z postav se nedá považovat za hlavní. Nakonec čtenáři jako hlavní hrdina připadá samotný Manhattan. Dos Passos v tomto románu dosáhl vyspělosti jak v oblasti svých stylistických technik, tak i v pohledu na svět.